“EN LOS PRÓXIMOS 5 AÑOS ALGÚN LABORATORIO VA A DECIR ‘EUREKA’ Y GRAN PARTE DEL DRAMA DEL ALZHEIMER VA A SER CONTROLABLE”
Nov 16, 2022 | Argentinos por el mundo UNA HISTORIA YA PUBLICADA,QUE INTERESA HOY
El médico y neurocientífico argentino Claudio Cuello investiga desde hace más de 30 años, en Canadá, distintos aspectos relacionados al origen molecular de la enfermedad. De paso por Buenos Aires, se mostró muy optimista en cuanto a las posibilidades futuras de detectar la patología antes de que se establezcan los síntomas y poder actuar para evitarla.
(Agencia CyTA-Leloir).– Claudio Cuello se recibió de médico en la Facultad de Medicina de la UBA en 1965 y dio sus primeros pasos como investigador en el entonces Laboratorio de Biología Celular que dirigía Eduardo De Robertis, su primer gran mentor. Pero luego la vida lo llevaría por lo que él denomina una verdadera “aventura científica”, que incluyó 15 meses en la Antártida para estudiar cómo la ausencia o presencia de luz controla el tamaño de la glándula pineal de las focas. Siguieron dos postdoctorados (California y Cambridge) y, tras un breve retorno a la Argentina, una posición como “Scientific Staff” del Medical Research Council del Reino Unido, en Cambridge. Finalmente, obtuvo una cátedra en el Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Universidad de McGill en Canadá. En su larga carrera hizo amistades y colaboraciones con científicos de la talla de los nobeles César Milstein y Rita Levi-Montalcini; publicó 450 comunicaciones científicas en revistas del más alto nivel; y es considerado como “Highly Cited Neuroscientist” por el Instituto de Información Científica de los Estados Unidos.
Durante sus más de 30 años de investigación en Canadá, entre otros temas ha contribuido a explicar las bases moleculares de la patología inicial del Alzheimer, tales como las consecuencias de la acumulación intraneuronal de material amilodeo, el proceso neuroinflamatorio que precede a la formación de las placas amiloideas características de la enfermedad, y el desequilibrio en estadios preclínicos de las moléculas que mantienen la morfología y el funcionamiento de las neuronas.
, Cuello estuvo en Buenos Aires donde, además de recibir el Doctor Honoris Causa de la Universidad de Buenos Aires, dio un seminario para los investigadores de la Fundación Instituto Leloir (FIL). Luego de su exposición, el científico, que fue nombrado investigador visitante de la FIL, y que en 2010 recibió la Orden de Canadá por sus contribuciones a las neurociencias y la biotecnología en la investigación de la enfermedad de Alzheimer, dialogó con la Agencia CyTA-Leloir sobre el alcance de su trabajo.
“Un día, frente a mi angustia existencial de científico joven, Luis Federico Leloir, quien fuera director de la FIL durante 40 años, me dijo algo que nunca olvidé: ‘Cuello, todo lo que tiene que hacer es encontrar la punta del hilo. Una vez que lo logre empiece a tirar de él y va a ir encontrando las respuestas’”, recordó.
¿Se puede pensar que el Alzheimer fue para usted ese hilo del que tirar?
Absolutamente; un hilo que empecé a desenredar en Oxford, Reino Unido, cuando inicié mis estudios en un grupo de neuronas que contribuyen mucho a las actividades cognitivas y que al ver cómo se afectaban frente a ciertas lesiones de la corteza cerebral me ayudaron a pensar en la analogía con el Alzheimer. Eso me llevó a interesarme en la enfermedad. Y empecé a trabajar intensamente sobre ella en Canadá, a partir de 1985.
¿Rita Levi-Montalcini, una de las mujeres científicas más reconocidas del siglo XX, influyó en sus estudios sobre Alzheimer?
Sí. Ella me había ido a ver a Oxford para que la ayudara con una técnica para poder avanzar en un estudio importante y establecimos una relación muy estrecha. Me abrió la visión de la posibilidad de que los factores tróficos podrían reparar daños neurodegenerativos: se trata de moléculas que desempeñan una importante función en el mantenimiento de la morfología y función neuronal. Ella fue quien descubrió el primer factor trófico, al que nombró factor de crecimiento nervioso (NGF, sus siglas en inglés), por el que le dieron el Premio Nobel en 1986. Así, tirando del hilo a la manera que me planteó Leloir, desarrollé toda una línea de trabajo buscando aspectos de la patología relacionadas con la conservación de las neuronas y cómo el factor trófico controla día a día el número de sinapsis de los sistemas dependientes de él en el cerebro.
Según Cuello, durante décadas se pensó que en el Alzheimer no existía un problema trófico, que el NGF era adecuado, dado que su síntesis es normal con una superabundancia de su molécula precursora (proNGF). “Lo cual provoca una paradoja, dado que las neuronas colinérgicas, que tienen un rol fundamental en funciones cognitivas, son totalmente dependientes de este factor de crecimiento y, sin embargo, frente a una aparente abundancia de NGF están atrofiadas y pierden sus contactos con la corteza cerebral”, comentó el científico. Y agregó: “Con Martín Bruno, un estudiante argentino que entonces trabajaba en mi laboratorio, descubrimos la existencia de un camino metabólico totalmente nuevo responsable de la formación y degradación del NGF. Y eso resolvió la paradoja”.
Cuello explicó que, a contramano del dogma que estuvo vigente durante tres décadas, ellos descubrieron que en la patología de Alzheimer en realidad existe una falencia del soporte trófico de las neuronas colinérgicas. “Se debe a una falla en la formación del NGF, que se acompaña por una degradación aumentada. Así es que la presencia de altos niveles del proNGF (precursor del NGF) no es una buena noticia. Todo lo contrario: indica que hay un problema en la conversión al biológicamente activo NGF maduro”, aseguró. Y agregó: “También demostramos en personas con Síndrome de Down que un aumento anual de proNGF en plasma predice una marcada declinación cognitiva en el año subsiguiente”.
Estos hallazgos cambiaron la visión sobre el origen de la inflamación del sistema nervioso por la acumulación de las placas amiloides característica de la enfermedad. “Nosotros postulamos que existe un proceso inflamatorio que precede a la presentación clínica y favorece la desregulación del metabolismo del NGF. “Nuestro laboratorio también avanzó en la idea ‘iconoclasta’ de que las neuronas mismas son el primer agente inflamatorio en la patología de Alzheimer”, enfatizó Cuello.
Detección temprana
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico degenerativo que lleva a una pérdida de la función cerebral, la que se manifiesta en el deterioro progresivo de la memoria, el pensamiento, el lenguaje y las habilidades sociales. Las proteínas beta-amiloide y tau están directamente involucradas en la muerte de las neuronas debido a una acumulación tóxica gradual de material amiloide. La acelerada formación de ovillos intraneuronales de la proteína tau ocurre en las últimas etapas preclínicas de la patología.
“Del cerebro normal al cerebro con Alzheimer pueden pasar 30 años. La clave principal para detener la enfermedad en etapas tempranas es frenar el tsunami de la proteína tau, que es lo que lleva a la manifestación clínica. Cuando hay patología beta-amiloide y tau avanzada la consecuente atrofia cerebral es ya irremediable”, resaltó Cuello, quien aseguró: “En los próximos cinco años algún laboratorio va a decir ‘Eureka’ y gran parte del drama del Alzheimer va a ser controlable con tratamientos en estadios preclínicos”.
¿En qué sentido cree que esto puede pasar?
Van a presentarse alternativas a las medicinas que han sido aprobadas en el último tiempo por la FDA, dirigidas fundamentalmente a neutralizar la proteína amiloide. Frenarla no es suficiente para detener el Alzheimer. Se puede ayudar a demorar la enfermedad trabajando con factores tróficos, modulando su metabolismo. Pero también se lograría si algún laboratorio, y nosotros estamos trabajando en eso, pudiera detener la patología de la proteína tau, que lleva a la formación de conglomerados de tau en forma fibrilar que matan a las neuronas. Si podemos parar ese proceso antes de la presentación clínica, la ciencia haría un gran aporte con enormes consecuencias positivas.
Una herramienta para poder detectar señales del Alzheimer 20 a 25 años antes de que se manifiesten los síntomas es la tomografía por emisión de positrones o PET, pero se trata de un procedimiento caro y no se puede hacer de rutina. Cuello postuló, entonces, que la patología preclínica de Alzheimer se puede detectar con medidas en sangre y en líquido cefalorraquídeo del péptido Abeta y formas fosforiladas de la proteína tau. “Estas etapas de la patología preclínica se acompañan de la desregulación trófica y entonces la aparición de altos niveles del proNGF, precursor del NGF, puede ser un nuevo marcador de la enfermedad a futuro”, pronosticó.
Todavía no existe la posibilidad de detectar las alteraciones en los niveles de proNGF de manera masiva en laboratorios de análisis clínicos. Y esa es una de sus apuestas a corto o mediano plazo. “Queremos poner a punto un test ELISA que pueda usarse en cualquier parte del mundo para determinar la cantidad de precursor en sangre como una señal de alerta del riesgo de desarrollar la enfermedad. Ya existen los marcadores para tau y beta-amiloide; quiero proponer que también se use al precursor de NGF elevado como predictor de la enfermedad en etapas preclínicas”, resaltó.
Para terminar, Cuello se declaró “muy optimista”. “En estos últimos 30 años hemos acumulado una cantidad enorme de conocimiento sobre la clínica y la patología a nivel exquisitamente molecular –dijo–. Ahora las piezas se están poniendo más en orden con respecto al continuum de la evolución de la patología, desde los estadios primigenios a la enfermedad ya desarrollada”.