Las nanopartículas se modifican selectivamente para combatir el cáncer, los virus y las bacterias
por Sidnei Santos de Oliveira | Agencia FAPESP –
Un grupo del Centro Nacional de Investigación de Energía y Materiales (CNPEM), Brasil, dirigido por Mateus Borba Cardoso ha estado trabajando, con el apoyo de FAPESP, para mejorar las nanopartículas para su uso en el tratamiento de tumores, infecciones e inflamación. La propuesta es tomar medicamentos en dosis óptimas directamente a las células enfermas, evitando daños innecesarios al cuerpo.
Sin embargo, para que este objetivo sea viable, deben superarse dos obstáculos. El primero es evitar que las proteínas se adhieran a la superficie de las nanopartículas cuando entran en contacto con la sangre del paciente formando estructuras conocidas como coronas. Como explicó Cardoso, el riesgo en este caso sería la corona de proteínas de una partícula que se une a la de otras, creando un efecto de red que reduce la capacidad de las nanopartículas para actuar y puede provocar la obstrucción de los vasos. El segundo desafío es garantizar la estabilidad de las nanoestructuras en fluidos como el plasma sanguíneo.
El grupo CNPEM ha descrito nuevas estrategias para resolver estos problemas en artículos publicados recientemente en las revistas ACS Applied Materials Interfaces y Journal of Colloid and Interface Science , este último dedicando un destaque al trabajo.
Ambos artículos describen la acción de partículas con funcionalizaciones duales, es decir, aquellas que tenían su superficie modificada para, al mismo tiempo, evitar la formación de la corona proteica y garantizar la estabilidad coloidal en el fluido sanguíneo.
«Ahora que conocemos la posibilidad de trabajar con estructuras doblemente funcionalizadas, hemos podido identificar la proporción entre los diferentes grupos químicos que favorecen la estabilidad de las nanopartículas y evitan la toxicidad y la formación de la corona de proteínas», dijo Cardoso a Agência FAPESP .
En el documento titulado Doble funcionalización de nanopartículas para generar nanopartículas de sílice sin corona y no citotóxicas , publicado por ACS Applied Materials Interfaces , el grupo describe la búsqueda de la relación óptima de dos grupos químicos utilizados en la doble funcionalización: zwitteriónico y amino.
“El grupo zwitteriónico está formado por estructuras que tienen cargas positivas y negativas que se neutralizan entre sí [y, por lo tanto, tienen una carga casi neutral]. Son estas estructuras las que evitan la formación de coronas y mantienen la estabilidad coloidal del sistema. El grupo amino potencialmente sirve para anclar anticuerpos que dirigen partículas a las células de interés, pero se sabe que induce la formación de coronas, desestabiliza las partículas y tiene una toxicidad considerable. Luego buscamos identificar la relación óptima entre estos dos componentes ”, dijo Cardoso.
El experimento se realizó inicialmente en células de mamíferos (fibroplastos de ratón). Luego, el Centro de Sangre de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Estatal de Campinas (FCM-Unicamp) realizó ensayos de hemólisis de sangre humana.
«En este caso, el objetivo era evaluar si las partículas inducían la alteración de los glóbulos rojos, lo que los haría contraindicados para el uso terapéutico», explicó el investigador.
«Los resultados mostraron que las nanopartículas que contienen una fracción significativa de zwiteriónicos de superficie no inducen hemólisis y son potencialmente seguras para la administración intravenosa», agregó.
El segundo estudio, Shielding and Stealth Effects of Zwitterion Moieties in Double-Functionalized Silica Nanoparticles , publicado en el Journal of Colloid and Interface Science , describe el uso de estructuras zwitteriónicas en la retención de compuestos formadores de coronas.
«Esta capa de ion híbrido forma una especie de membrana de agua alrededor de la nanopartícula, por lo que no se identifica por los mecanismos de defensa del cuerpo», explicó Cardoso.
Según el investigador, algunas de las proteínas que tienden a adherirse a la superficie de las partículas cuando entran en contacto con la sangre actúan como señalización del sistema inmunitario, atrayendo células de defensa, como los macrófagos, que intentan eliminar ese cuerpo extraño.
«Evitar la formación de la proteína krone es, por lo tanto, crítico para que la partícula pase desapercibida por los mecanismos de defensa del cuerpo. Estamos buscando obtener estas partículas ‘invisibles’. Pero, ¿siendo ‘invisibles’ pueden interactuar con cualquier estructura biológica? ”, Preguntó Cardoso.
Para resolver la duda, se llevaron a cabo experimentos de funcionalización dual que contienen grupos zwiteriónicos y otro grupo de actividad biológica, convocados por los investigadores de grupos biológicamente activos (BAG).
«Probamos las propiedades hemolíticas [riesgo de causar hemólisis], la capacidad de coronación y si las nanopartículas ‘invisibles’ podrían interactuar con diferentes estructuras biológicas», explicó Cardoso.
El efecto se evaluó in vitro en cultivos de células de mamíferos, bacterias Escherichia coli y cultivos de virus Zika. Los resultados mostraron que mientras se mantienen ocultos los compuestos formadores de corona, la membrana del agua tampoco permite que las nanopartículas interactúen con células animales, virales o bacterianas, lo que bloquea cualquier acción terapéutica.
El siguiente paso para tratar de resolver el punto muerto, según Cardoso, será sacar grupos biológicamente activos de esta capa de hidratación para que puedan ser reconocidos selectivamente.
«Intentaremos insertar BAG u otras estructuras con actividad biológica probada fuera del dominio zwiteriónico, y para eso, el grupo amino será esencial», dijo.
Avance de la nanomedicina
Investigado desde principios de la década de 1980, la nanomedicina se basa en la inserción de medicamentos en nanopartículas, elementos que pueden transportar medicamentos a través del torrente sanguíneo, que pueden estar formados por conjugados de proteínas, estructuras lipídicas sólidas y otras sustancias. La estructura más utilizada por la industria farmacéutica todavía está compuesta de liposomas, un tipo de membrana muy similar a las que rodean las células del cuerpo humano.
«Las nanopartículas, en general, pueden aumentar el tiempo de tránsito de un medicamento en el cuerpo de seis a ocho o incluso doce horas, dependiendo del medicamento y la nanopartícula, lo que puede brindar mejores resultados a los tratamientos», dijo Cardoso.
Aunque no son tóxicos para el cuerpo, los liposomas no pueden transportar medicamentos a puntos específicos, causando efectos secundarios no deseados, como la pérdida de cabello en los tratamientos contra el cáncer, por ejemplo.
Las nanopartículas desarrolladas por los investigadores de CNPEM están dotadas de estructuras rígidas, diferentes de los liposomas. Compuesto por una capa nuclear formada principalmente de sílice, presentan una estrategia diferente, ya que albergan un núcleo recubierto con grupos químicos que reaccionan solo en lugares específicos, comenzando a actuar selectivamente. «Es como una pelota de tenis en la que el centro está compuesto de sílice y la tela que lo cubre, las funcionalizaciones», explicó Cardoso.
El grupo CNPEM ya estaba demostrando la viabilidad de esta estrategia para el tratamiento del cáncer, con el transporte de compuestos quimioterapéuticos solo a las células tumorales, evitando la interacción con células sanas. También fue eficaz para inactivar el virus del VIH in vitro .
La doble funcionalización de nanopartículas para generar nanopartículas de sílice sin corona y no citotóxicas por Jessica Fernanda Affonso de Oliveira, Francine Ramos Scheffer, Ryan F. Landis, Eric Teixeira Neto, Vincent M. Rotello y Mateus Borba Cardoso se pueden leer en pubs .acs.org / doi / 10.1021 / acsami.8b12351 .
El artículo Blindaje y efectos furtivos de restos de iones híbridos en nanopartículas de sílice doblemente funcionalizadas , por Lívia MD Loiola, Marina Batista, Larissa B. Capelettia, Gabriela B. Mondo, Rhubia SM Rosa, Rafael E. Marques, Marcio C. Bajgelman, Matthew B Cardoso, se puede leer en www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979719307179?via%3Dihub .
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