Poner un super corcho para detener al corona virus.
Un enfoque terapéutico podría significar una nueva esperanza para detener al corona virus en la batalla contra el COVID-19.
A pesar de que las vacunas pueden estar dirigiendo al mundo hacia una normalidad pospandémica, un SARS-CoV-2 en constante mutación requiere el desarrollo de medicamentos efectivos.
En un nuevo estudio publicado en Nature Microbiology, los investigadores de Israel, junto con colaboradores de Francia, y los EE. UU., ofrecen un enfoque terapéutico novedoso para combatir el notorio virus.
En lugar de apuntar a la proteína viral responsable de que el virus ingrese a la célula, el equipo de investigadores abordó la proteína en la membrana de nuestras células que permite esta entrada.
Utilizando un método avanzado de evolución artificial que desarrollaron, los investigadores generaron un “super corcho” molecular que atasca físicamente este “puerto de entrada”, evitando así que el virus se adhiera a la célula y entre en ella.
La mayoría de las terapias potenciales (y las vacunas actuales) para el SARS-CoV-2 se dirigen a la llamada “proteína de pico” que se encuentra en la envoltura externa del virus.
Esta proteína, sin embargo, es propensa a mutaciones que erosionan la eficacia de estos tratamientos.
“Dado que el virus está en constante evolución, en cambio, nos hemos centrado en el receptor humano no evolutivo llamado ACE2 que actúa como el sitio de entrada del virus”, dice el profesor Gideon Schreiber, quien supervisó el nuevo estudio.
Este enfoque no es susceptible a las nuevas variantes de virus emergentes, que es uno de los principales desafíos en la lucha contra la pandemia.
La ECA2, unida a la membrana de las células epiteliales del pulmón y otros tejidos, es una enzima importante para regular la presión arterial.
Por lo tanto, por muy tentador que sea simplemente bloquear este receptor para evitar la entrada de SARS-CoV-2, tal estrategia no debe interferir con la función de ACE2.
Schreiber, cuyo laboratorio se especializa en el estudio de las interacciones entre proteínas, se propuso desarrollar una pequeña molécula de proteína que pudiera unirse a ACE2 mejor que el SARS-CoV-2, pero sin afectar la actividad enzimática del receptor.
Los investigadores, dirigidos por el Dr. J Zahradník, un becario postdoctoral en el grupo de Schreiber, comenzaron identificando el dominio de unión del SARS-CoV-2: la secuencia relativamente corta de bloques de construcción dentro de la proteína de pico más grande que se une físicamente a ACE2.
Utilizando el propio dominio de unión al receptor del virus como arma contra él, Zahradník realizó varias rondas de “evolución en un tubo de ensayo”, desarrolladas en el laboratorio de Schreiber, en una cepa de levadura de panadería modificada genéticamente.
Dado que la levadura se puede manipular fácilmente, Zahradník pudo escanear rápidamente millones de mutaciones diferentes que se acumularon en el curso de esta evolución artificial, un proceso que imita la evolución natural a un ritmo mucho más rápido.
En última instancia, el objetivo era encontrar una molécula pequeña que fuera significativamente más “pegajosa” que la versión viral original.
Durante este proceso de escaneo, el equipo de Schreiber proporcionó una fuerte evidencia a favor de la hipótesis de que el SARS-CoV-2 se vuelve más contagioso cuando las mutaciones mejoran su ajuste a ACE2.
Los investigadores descubrieron que ya después de la primera ronda de selección, las variantes fabricadas en laboratorio con capacidades de unión más estrictas a ACE2 imitaban las mutaciones presentes en los dominios de unión de las cepas de SARS-CoV-2 más contagiosas que se habían producido por evolución natural como la variante británica (Alpha), la variante sudafricana (Beta) y la variante brasileña (Gamma).
Sorprendentemente, la variante india (Delta) ahora extendida se basa en un truco diferente para ser más infecciosa: evadiendo parcialmente la detección por parte del sistema inmunológico.
Finalmente, Zahradník aisló un pequeño fragmento de proteína con una capacidad de unión 1000 veces más fuerte que la del dominio de unión original del que evolucionó.
Este “supercorcho” no solo se ajustaba a ACE2 como un guante, sino que también fue encontrado por Maya Shemesh y Shir Marciano, estudiantes de doctorado en el laboratorio de Schreiber, para conservar la actividad enzimática de ACE2, tal como pretendían los investigadores.
Además, debido a la fuerte unión, se necesitaban concentraciones muy bajas de la molécula recién diseñada para lograr el efecto de bloqueo deseado.
Para desarrollar un método potencial para administrar la molécula como fármaco, Schreiber y su equipo colaboraron con el profesor Yinon Rudich , crearon un aerosol que permitiría administrar la molécula desarrollada por inhalación a los pacientes.
Hasta ahora, los investigadores han probado, la formulación desarrollada en hámsteres infectados con SARS-CoV-2.
Los resultados preliminares indican que este tratamiento reduce significativamente los síntomas de la enfermedad, lo que sugiere que podría ser un fármaco potencial.
Está previsto realizar más estudios preclínicos en los NIH en un futuro próximo.
Créditos de las imagenes: Department of Communications Weizmann Institute.
