Nueva molécula tiene acción potente y selectiva contra el tumor ovárico
André Julião | Agencia FAPESP
– Investigadores del Instituto de Química de São Carlos de la Universidad de São Paulo (IQSC-USP) y colaboradores desarrollaron un compuesto a base de paladio – metal blanco plateado que pertenece al mismo grupo de platino – capaz de combatir las células tumorales de ovario sin afectar tejido sano
En las pruebas realizadas in vitro , con líneas celulares tumorales, la molécula mostró una acción más selectiva y potente que la del cisplatino, el fármaco más utilizado actualmente contra este tipo de cáncer. El nuevo compuesto fue efectivo incluso en líneas tumorales resistentes al cisplatino.
El artículo , firmado por investigadores de Brasil, Reino Unido e Italia, apareció en la portada de la revista Dalton Transactions , publicada por la Royal Society of Chemistry. La investigación fue apoyada por FAPESP.
“El cisplatino es una quimioterapia muy eficiente para este tipo de tumor, que generalmente es bastante agresivo y necesita ser combatido rápidamente. Sin embargo, el tratamiento puede tener efectos secundarios muy graves, especialmente para los riñones, los sistemas nervioso y auditivo. Esto se debe a que la molécula [cisplatino] no es muy selectiva, es decir, también afecta a las células sanas ”, explicó Victor Marcelo Deflon , profesor de IQSC-USP y coordinador del proyecto.
El trabajo se realizó durante el doctorado de Carolina Gonçalves Oliveira, -foto- actualmente profesora en el Instituto de Química de la Universidad Federal de Uberlândia (UFU).
Mayor estabilidad
Como explicaron los investigadores, los compuestos de paladio se metabolizan muy rápidamente en el cuerpo humano, lo que les dificulta penetrar en la célula tumoral y alcanzar el objetivo molecular. Para permitir el uso de estas sustancias en el tratamiento del cáncer, por lo tanto, era necesario desarrollar moléculas más estables que contengan el metal.
El grupo produjo una serie de complejos basados en platino y paladio. Después de probar las diversas combinaciones, los científicos identificaron dos que, además del paladio, contienen compuestos llamados tiosemicarbazonas, una clase que promueve el efecto estabilizador. Los compuestos tenían sus estructuras químicas caracterizadas por una técnica conocida como difracción de rayos X, que consiste en observar cómo el material difracta la radiación emitida sobre él.
Se sabe que algunos compuestos de la clase de tiosemicarbazonas actúan en la llamada topoisomerasa, una enzima presente en los tumores y que participa en el proceso de replicación del ADN, objetivo potencial, por lo tanto, para la quimioterapia.
El cisplatino, a su vez, actúa directamente sobre el ADN, causando cambios estructurales en el material genético que impiden que la célula tumoral lo copie. «Son objetivos diferentes, pero los compuestos de cisplatino y paladio inhiben el proceso de división de células tumorales», explicó Deflon.
Acción central
El complejo 1, como se ha nombrado la combinación más prometedora de paladio y tiosemicarbazonas, actúa directamente sobre la topoisomerasa. En las pruebas realizadas por el grupo en cultivos de células tumorales, se encontró que el 70% del complejo cruza la membrana celular en 24 horas. La mayoría se depositan en el citoesqueleto, una estructura compuesta de varios filamentos dentro de la célula. Una pequeña parte del complejo, aproximadamente el 3%, ingresa al núcleo. Entre los compuestos de platino utilizados hoy en día, una concentración aún más baja del ingrediente activo puede penetrar en el núcleo.
Además, el complejo 1 tiene una acción casi tres veces mayor contra las células tumorales resistentes a cisplatino. Al mismo tiempo, no afecta a las células sanas. Esta característica selectiva da menos toxicidad a la molécula, evitando los efectos secundarios de los tratamientos actuales.
El complejo 2, a su vez, es más selectivo que el cisplatino. Sin embargo, su acción es solo más efectiva contra una variedad de células tumorales también sensibles al cisplatino. Este hecho sugiere que su mecanismo de acción es el mismo que el del cisplatino, pero es necesario realizar más pruebas para probar esta hipótesis. Además, solo el 18% del complejo cruza la membrana de las células tumorales.
Los investigadores ahora están buscando desarrollar versiones aún más eficientes del complejo 1. La idea es obtener una molécula que pueda ser probada en animales con una alta probabilidad de éxito. Solo después de pruebas exitosas en estos modelos, el candidato a fármaco podría ser probado en humanos.
El artículo Palladium (II) forma complejos con tiosemicarbazonas derivadas del pireno como inhibidores de la topoisomerasa IB (doi: 10.1039 / C9DT02570G), por Carolina G. Oliveira, Isolda Romero-Canelón, Monize M. Silva, James PC Coverdale, Pedro Ivo S. Maia, Alzir A. Batista, Silvia Castelli, Alessandro Desideri, Peter J. Sadler y Victor M. Deflon, se pueden leer en: https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2019/dt/c9dt02570g .