Después de inducir mutaciones en el genotipo de ratones y monitorear el efecto en descendientes de varias generaciones, investigadores brasileños y norteamericanos mapearon factores genéticos que determinan la comprensión de las enfermedades cardiovasculares. Los resultados fueron publicados en la revista Science Advances.
María Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – Investigadores brasileños y norteamericanos identificaron 87 genes relacionados con cambios en la presión arterial y otros 144 asociados con variaciones en la frecuencia cardíaca. El hallazgo, publicado este viernes (01/03) en la revista Science Advances , abre una oportunidad única para ampliar el conocimiento sobre los orígenes de las enfermedades cardiovasculares, que representan la principal causa de muerte en el mundo.
“De los 87 genes que influyen en la presión arterial, sólo 12 habían sido descritos previamente. Los demás ni siquiera habían sido considerados como posibles candidatos en estudios anteriores. En cuanto al aumento o disminución de la frecuencia cardíaca, sólo 17 de los 144 que identificamos ya eran conocidos. El descubrimiento, por tanto, abre una vía para comprender las vías genéticas que conducen a la regulación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial y, en consecuencia, permite una mayor comprensión de las enfermedades cardiovasculares”, dice a Agência José Eduardo Krieger , director del Laboratorio FAPESP de Genética y Cardiología Molecular del Instituto del Corazón (InCor), que forma parte del complejo Hospital das Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (HC-FM-USP).
El trabajo, con el apoyo de la FAPESP, se realizó en colaboración con Bruce Beutler, del Center for Host Defense Genetics de la Universidad de Texas Southwestern, en Estados Unidos.
Beutler, investigador en el campo de la inmunología, recibió el Premio Nobel de Medicina en 2011 por descubrir proteínas ( receptores tipo peaje ) capaces de reconocer microorganismos invasores y activar el sistema inmunológico innato, la primera línea de defensa del cuerpo. En los últimos años también se ha involucrado en estudios sobre otras enfermedades, ya que desarrolló en su laboratorio un programa que produce mutaciones en el genotipo (mutagénesis) de ratones, que se ha convertido en el mayor y más avanzado del mundo.
Fábrica de descubrimiento
En el estudio publicado recientemente, los investigadores combinaron dos técnicas para descubrir qué genes estaban implicados en los cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En primer lugar, llevaron a cabo mutaciones puntuales utilizando fármacos diseñados para tal fin, distribuidos aleatoriamente por toda la línea germinal (células importantes para la herencia genética) de los ratones. En esta primera etapa sólo fue posible identificar la mutación en los animales, pero se desconocía el gen implicado.
A continuación, el equipo procedió a secuenciar el exoma (parte del genoma donde se encuentran los genes que codifican las proteínas) de los descendientes de estos animales para localizar qué genes estaban asociados a las mutaciones.
“En nuestro laboratorio, combinamos la mutagénesis común, inducida por el compuesto N-etil-N-nitrosourea [ENU], con una tecnología llamada mapeo meiótico automatizado (AMM). Este último consiste en una plataforma computacional que combina la computación estadística con la inteligencia artificial para identificar instantáneamente qué mutación [de un promedio de 60 en cada familia de ratones] causa un efecto en cualquier proceso que estudiemos. Así pudimos descubrir una cantidad tan grande de genes nuevos que influyen en el mantenimiento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Además, por supuesto, de muchos otros que ya fueron descritos anteriormente”, explica Beutler a Agência FAPESP .
El trabajo es impresionante en términos numéricos, porque, para identificar los 231 genes relacionados con la presión arterial y la frecuencia cardíaca, los investigadores necesitaron secuenciar el exoma de generaciones y generaciones de animales. Así, examinando 878 genealogías (familias de ratones), que comprenden 45.261 animales en total, el grupo identificó 45.000 mutaciones inducidas por el mutágeno (ENU) que dañaba el 22% del genoma del ratón, provocando variaciones en el fenotipo de los animales.
Según Krieger, la gran diferencia de la estrategia utilizada en el estudio es que permite identificar variantes genéticas que controlan fenotipos complejos, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
“El estudio nos permitió evaluar de 30 a 60 mutaciones en conjuntos de genes simultáneamente. Esto proporciona una ganancia muy grande en eficiencia. Esto es lo que permitió descubrir, de un solo golpe, tantos genes nuevos asociados a factores tan determinantes como la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Y mira que, en el conjunto de datos que hemos analizado hasta ahora, solo hemos investigado el 22% del genoma [que corresponde al exoma]. Es decir, todavía queda mucho más por descubrir”, valora.
El investigador también destaca que, además del descubrimiento de un gran volumen de genes, el estudio publicado en Science Advances es una prueba de la eficacia de la técnica de mutagénesis germinal a la hora de definir los principales determinantes de los fenotipos poligénicos. Cabe señalar que, como la investigación se realizó en una plataforma que produce mutagénesis, los mismos animales se utilizan en diferentes estudios sobre diferentes enfermedades.
«Al crear aleatoriamente mutaciones en la línea germinal de ratones y luego buscar cambios en un proceso patológico o fisiológico particular, como el mantenimiento de la presión arterial o la frecuencia cardíaca, podemos descubrir muchos (y eventualmente todos) genes esenciales para estos procesos», dice Beutler.
Según Krieger, el siguiente paso es investigar más a fondo el papel de cada gen por separado. “Ahora nos queda un largo camino por recorrer para descubrir cómo funcionan estos genes y si pueden ser el objetivo de nuevas terapias para la hipertensión arterial o las arritmias cardíacas, por ejemplo”, afirma.
“Comprender el mecanismo sigue siendo el obstáculo. Cuando descubres que el daño a un determinado gen da como resultado una frecuencia cardíaca más rápida, por ejemplo, se convierte en un verdadero desafío entender por qué. Pero, una vez que exista tal comprensión, puede ser factible diseñar nuevas estrategias terapéuticas capaces de controlar la frecuencia cardíaca o la presión arterial”, resume Beutler.
El estudio Determinantes genéticos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca identificados mediante mutagénesis inducida por ENU con mapeo meiótico automatizado se puede leer en: www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj9797 .