«Los ciclopropanos son un componente esencial de muchos fármacos y añadirlos a los candidatos a medicamentos puede ser una parte importante del proceso de descubrimiento de fármacos»,
Ésto lo afirma Ramesh Giri, catedrático de Química de la Facultad de Ciencias Eberly de la Universidad Estatal de Pensilvania y director del equipo de investigación. «Los esfuerzos anteriores para mejorar la creación de ciclopropanos se han centrado en alterar una vía mecanicista desarrollada hace más de 60 años. Nosotros lo enfocamos desde un ángulo diferente e identificamos una vía completamente nueva que es sencilla, práctica y ampliamente aplicable.»
Un método nuevo, sencillo y accesible crea una estructura que aumenta la potencia de los fármacos
Un proceso químico no descrito anteriormente podría ofrecer una forma más segura y práctica de crear ciclopropanos, un componente clave de muchos fármacos y candidatos a fármacos.
08.08.2023 – Estados Unidos
Las estructuras químicas denominadas ciclopropanos pueden aumentar la potencia y ajustar las propiedades de muchos fármacos, pero los métodos tradicionales para crear esta estructura sólo funcionan con determinadas moléculas y requieren ingredientes muy reactivos, potencialmente explosivos. Ahora, un equipo de investigadores de Penn State ha identificado y demostrado una forma segura, eficaz y práctica de crear ciclopropanos en una amplia variedad de moléculas mediante un proceso químico no descrito hasta ahora. Con un mayor desarrollo, el nuevo método podría transformar la forma en que se produce este importante proceso durante el desarrollo y la creación de fármacos.
Los ciclopropanos son una característica clave en muchos fármacos aprobados actualmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., incluidos los utilizados para tratar la COVID-19, el asma, la hepatitis C y el VIH/SIDA. Estas estructuras pueden aumentar la potencia de un fármaco, alterar su capacidad de disolución en el organismo, minimizar sus interacciones con dianas no deseadas y perfeccionar su funcionamiento. Los ciclopropanos son un anillo de tres átomos de carbono conectados, con un carbono unido al resto de la molécula del fármaco y los otros dos unidos cada uno a dos átomos de hidrógeno.
«Los ciclopropanos son un componente esencial de muchos fármacos y añadirlos a los candidatos a medicamentos puede ser una parte importante del proceso de descubrimiento de fármacos», afirma Ramesh Giri, catedrático de Química de la Facultad de Ciencias Eberly de la Universidad Estatal de Pensilvania y director del equipo de investigación. «Los esfuerzos anteriores para mejorar la creación de ciclopropanos se han centrado en alterar una vía mecanicista desarrollada hace más de 60 años. Nosotros lo enfocamos desde un ángulo diferente e identificamos una vía completamente nueva que es sencilla, práctica y ampliamente aplicable.»
Reacciones químicas sin residuos
Reacciones mecánicas sin disolventes: este proceso sostenible está a punto de salir al mercado
El nuevo método transforma una estructura química específica de compuestos llamados alquenos -utilizados en la síntesis de muchas moléculas- en ciclopropanos. El método aprovecha la «química radical», en la que los pasos intermedios de las reacciones dejan algunos átomos de carbono con electrones no apareados llamados radicales libres que impulsan la reacción hacia adelante. Este método específico utiliza luz visible para iniciar la reacción y emplea ingredientes químicos comunes, como el oxígeno.
Los métodos tradicionales para crear ciclopropanos requieren ingredientes muy reactivos y difíciles de adquirir, deben realizarse en condiciones controladas y los compuestos resultantes suelen tener una vida útil muy corta. Estos ingredientes inestables son fundamentales para producir un compuesto intermedio en el proceso denominado carbeno, un átomo de carbono altamente reactivo con dos electrones no apareados. El nuevo método evita por completo el carbeno intermedio, produciendo los electrones no apareados de uno en uno en forma de radicales.
«Todos los ingredientes utilizados en esta vía están disponibles en el mercado o son fáciles de crear en el laboratorio y no requieren ninguna precaución de seguridad especial, y el producto final puede almacenarse durante periodos prolongados», explica Giri. «Podemos añadir todos los ingredientes en una mezcla expuesta al aire con tan sólo un 10% de oxígeno, y se produce en un solo paso. La reacción es lo bastante sencilla y segura como para que incluso pensemos incluirla como parte de un laboratorio de química de pregrado.»
Otro inconveniente de los métodos tradicionales es que no suelen funcionar con moléculas complejas. Por esta razón, los ciclopropanos suelen instalarse al principio de la síntesis, cuando la molécula es menos compleja, pero los pasos siguientes pueden hacer que el anillo se abra, y los intentos posteriores de hacer derivados de la molécula requerirían volver a esos primeros pasos.
Utilizando el nuevo método, los investigadores transformaron con éxito en ciclopropanos una variedad de alquenos con un amplio abanico de complejidades, incluidos compuestos farmacéuticamente relevantes como el esteroide estrona, la penicilina y la vitamina B.
«Exploramos toda la gama de complejidades de moléculas que se pueden encontrar durante la síntesis de fármacos», explicó Giri. «En algunos casos, los métodos tradicionales podrían desarrollar el mismo producto final pero en muchos más pasos. En otros casos, los métodos tradicionales serían incapaces de crear estos productos, porque los alquenos de partida son demasiado sensibles o demasiado complejos. El nuevo método no sólo es más seguro, eficaz y práctico, sino que tiene un abanico de aplicaciones más amplio que los métodos tradicionales».
Algunos de los ingredientes de la reacción también pueden intercambiarse para añadir grupos químicos adicionales al producto final con el fin de alcanzar diversos objetivos terapéuticos. Uno de los ingredientes de la reacción es un tipo de compuesto llamado metileno. Hay cientos de metilenos diferentes disponibles en el mercado, cada uno con un grupo químico específico que lo convierte en metileno, así como otros grupos que difieren y que teóricamente podrían añadirse al alqueno a medida que se crea un ciclopropano. Los investigadores demostraron la amplitud del nuevo método utilizando 19 compuestos de metileno diferentes.
«La idea de utilizar una reacción basada en la luz visible y la química radical para transformar alquenos en ciclopropanos utilizando metilenos parece en principio contraintuitiva, y por eso era tan importante para nosotros demostrar a fondo este nuevo método catalítico», dijo Giri. «La clave fue introducir oxígeno en la reacción, que ayuda a crear un radical que interactúa con el alqueno. Mi laboratorio ha estado estudiando otras reacciones que utilizan alquenos para crear un radical y se preguntó si la misma idea podría aplicarse a la creación de ciclopropanos.»
A continuación, Giri y su laboratorio planean ampliar el método para que sea viable industrialmente.
«Con el desarrollo y la ampliación futuros, este método tiene el potencial de transformar la forma en que se ciclopropanan los alquenos, lo que podría tener importantes implicaciones para el descubrimiento, el desarrollo y la creación de fármacos», afirmó.