Estudio ayuda a comprender cómo funciona la enzima involucrada en enfermedades autoinmunes
1 de marzo de 2023
por Julia Moioli | Agência FAPESP – Involucradas en una serie de procesos biológicos, las enzimas fosfatasa están directamente relacionadas con varias enfermedades. Una proteína de esta clase, conocida como PTPN2 (non-receptor protein tyrosine phosphatase type 2), está altamente expresada en las células T (linfocitos) del sistema inmunitario (de ahí que también se la conozca como proteína tirosina fosfatasa de células T o, simplemente, TCPTP ) y su deficiencia estimula respuestas inflamatorias como las que se producen en casos de diabetes tipo 1, artritis reumatoide, artrosis, lupus y ciertos tipos de cáncer. Comprender su mecanismo molecular en el laboratorio, sin embargo, fue una tarea compleja, ya que su comportamiento era diferente en el organismo.
Investigadores de las Universidades de São Paulo y de las Universidades de California en San Diego (Estados Unidos) pudieron reproducir en laboratorio el desempeño in vivo de la enzima y comprender su funcionamiento, abriendo puertas para la investigación de fármacos que sean efectivos contra ella . Los resultados del estudio fueron publicados en el Journal of Biological Chemistry .
Con el apoyo de la FAPESP, la investigación comenzó con una búsqueda extensa en la literatura científica para que los autores pudieran pensar en estrategias para ser aplicadas en ensayos in vitro para imitar el ambiente intracelular. Esto se logró después de numerosos ensayos experimentales fallidos.
“Descubrimos que, dentro de diferentes células humanas, PTPN2 se agrega naturalmente, reduciendo su acción enzimática, y luego, en el laboratorio, utilizamos medicamentos llamados agentes de aglomeración , que promueven esa agregación sin afectar la actividad de la enzima”, explica Fábio Luis Forti , profesor del Departamento de Bioquímica del Instituto de Química de la USP (IQ-USP) y coautor del estudio.
Los investigadores creen que este factor puede explicar por qué una enzima tan relevante aún no se comprende bien a nivel molecular in vivo , a pesar de que se ha investigado mucho. A partir de ahora, creen, deberían surgir nuevos estudios. «Pudimos reproducir los mismos resultados de la actividad de PTPN2, incluidos los objetivos que están directamente involucrados en las respuestas inmunitarias».
La enzima actúa directamente, por ejemplo, en la vía de señalización JAK-STAT, la principal implicada en la expresión génica dirigida a las respuestas inmunitarias. “Cualquier mecanismo químico, físico o biológico que desencadene una respuesta inmune en nuestras células normalmente está mediado por esta vía”, explica Forti.
Drogas diferenciadas
A diferencia de muchas enzimas implicadas en el cáncer y otras patologías, que están muy presentes o tienen mutaciones que las hacen muy activas, requiriendo la acción de fármacos que bloquean su funcionamiento (la mayoría de los fármacos actúan en este sentido), el gen PTPN2 presenta polimorfismos (formas alternativas de el gen) que conducen a la pérdida de su función proteica, y esto está relacionado con el hecho de que se agrupan de forma natural. Es decir, es su deficiencia o ineficacia enzimática lo que hace que el paciente tenga una inflamación exacerbada y una reacción autoinmune.
“Sabiendo esto, podemos investigar mejor los fármacos orales, nasales o inyectables existentes que pueden actuar directamente sobre la activación de esta enzima en los casos en que es naturalmente inactiva, que es lo que sucede en el lupus, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, en ciertos linfomas, en el cáncer de mama y en el glioblastoma [tumor maligno que afecta el cerebro y la columna vertebral]”, dice Forti.
“Además, nuestro trabajo abre una interesante ventana de exploración para el desarrollo de nuevos fármacos que tengan estas funciones, que es lo que pretendemos hacer a continuación a través de cribados de bibliotecas de compuestos sintéticos y/o naturales mediante tecnologías apropiadas basadas en los ensayos que desarrollamos con este estudio”, agrega.
Para contribuir a la misión, el grupo de investigadores de Estados Unidos mantiene colaboraciones con startups de biotecnología y otras compañías farmacéuticas que están al tanto de los últimos descubrimientos relacionados con las fosfatasas, que aún son dianas farmacológicas poco exploradas.
El artículo El apiñamiento macromolecular amplifica la regulación alostérica de la proteína tirosina fosfatasa de células T se puede leer www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925822010985?via%3Dihub .
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