Un importante estudio ayuda a comprender el metabolismo del óxido nítrico
André Julião | Agencia FAPESP – Desde que tres investigadores estadounidenses encontraron de forma independiente, el papel del óxido nítrico (NO) en el proceso de contracción de los vasos sanguíneos, los nuevos tratamientos se han desarrollado para controlar la presión arterial, la disfunción eréctil y otros problemas de salud relacionados al sistema vascular.
La investigación, realizada entre las décadas de 1970 y 1980, obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1998 por Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro y Ferid Murad, y allanó el camino para todo un campo de investigación: la bioquímica redox. Otros estudios han demostrado la importancia del óxido nítrico, que es un radical libre, en la defensa contra tumores y bacterias, en procesos inflamatorios y en la curación de tejidos. Se entendió, entonces, que los radicales libres no son necesariamente tóxicos para las células, sino señales moleculares esenciales para la homeostasis celular y una amenaza solo cuando están en altas concentraciones.
Algunas investigaciones actuales buscan comprender cómo se produce la formación de productos resultantes del metabolismo del óxido nítrico producido naturalmente por el cuerpo. En el caso de un proyecto realizado con el apoyo de FAPESP en el Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), el objetivo es encontrar compuestos capaces de aumentar o disminuir los efectos del NO en las células, allanando el camino para el desarrollo de fármacos.
En un artículo publicado en la revista Chemical Communications , el grupo IQ-USP y colaboradores de la Universidad de California, Santa Bárbara (UCSB), en los Estados Unidos, mostraron un mecanismo previamente desconocido para la formación de uno de los productos de óxido nítrico: nitrosotioles El estudio concluyó que este fenómeno ocurre durante la formación de otro subproducto del NO, los dinitrosilos complejos de hierro (DNIC).
Hasta entonces, cuando los nitrosotioles y los DNIC aparecían juntos en experimentos celulares, se pensaba que los DNIC donaban óxido nítrico a los tioles, convirtiéndolos en nitrosotioles.
El grupo demostró que, de hecho, el mecanismo de formación de DNIC da lugar a radicales tiilo. Debido a que también es un radical libre, reacciona con el óxido nítrico y genera nitrosotioles.
En la foto: El equipo coordinado por la investigadora Daniela Truzzi de la USP busca identificar subproductos del metabolismo del óxido nítrico capaces de modular el efecto de este radical libre en las células ( foto: IQ-USP )
“Los DNICS han sido probados para una variedad de funciones porque promueven acciones similares al óxido nítrico. El punto es que, por ahora, los estudios están probando los DNIC por ensayo y error, ya que todavía no hay suficiente información para seleccionar los compuestos más apropiados para cada acción biológica deseada. Lo que estamos haciendo es estudiar las características de los diferentes DNIC para identificar los más reactivos. De esa manera podemos modelar una molécula específica para desarrollar un fármaco para la vasodilatación o la curación, por ejemplo ”, dijo Daniela Ramos Truzzi , profesora de IQ-USP y primera autora del artículo.
El trabajo se llevó a cabo como parte de su investigación postdoctoral en IQ-USP, con un período en UCSB, ambos con asistencia de FAPESP.
La investigación se llevó a cabo dentro del Centro de Investigación de Procesos Redox en Biomedicina ( Redoxoma ), coordinado por Ohara Augusto , profesor de IQ-USP y otro autor del estudio, junto con Peter C. Ford de UCSB.
DNIC
Dentro de las células, la formación de diferentes complejos derivados de óxido nítrico es abundante. Los más frecuentes son los DNIC, que desempeñan funciones fisiológicas importantes, como la nitrosación de proteínas. Esta modificación, que consiste en la adición de un grupo nitroso a un tiol, afecta la actividad de proteínas de diferentes clases funcionales e influye en diversos procesos fisiológicos.
Debido a esta intensa actividad dentro de las células, sería difícil para los investigadores determinar exactamente qué compuestos derivarían de qué reacciones. Por lo tanto, optaron por realizar las pruebas en una condición lo más cercana posible a la fisiológica, pero sabiendo de antemano qué elementos están presentes.
Para esto, observaron, a través de la técnica de resonancia paramagnética electrónica (EPR), la reacción de Iron II con óxido nítrico y los llamados tioles de bajo peso molecular, que son cisteína y glutatión. Todos son abundantes dentro de las células.
“Después de solo un segundo, el compuesto final ya se había formado, a saber, los DNIC. Se forman muy rápidamente. Luego comenzamos a estudiar cómo se unen estas moléculas y pudimos determinar los mecanismos de formación, y para nuestra sorpresa, además del DNIC, se genera otra molécula como coproducto: el radical tiilo ”, explicó Truzzi.
Los radicales generalmente reaccionan entre sí. Por lo tanto, el radical tiilo reacciona naturalmente con el óxido nítrico. Esta reacción conduce a la formación de otros metabolitos gaseosos, nitrosotioles.
“Los nitrosotioles pueden estar involucrados en la señalización celular. Además, el aumento de estas moléculas se ha correlacionado con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y cáncer «, dijo.
Para confirmar el hallazgo, se realizarán más estudios con otros tioles para ver si el efecto se repite.
“El redoxoma se enfoca en algunas enfermedades, como las enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Pero debe comprender los detalles mecanicistas para interferir realmente con los procesos. Es en este sentido que este trabajo encaja ”, dijo Augusto.
El artículo Los radicales tiilo son coproductos de la formación de complejos de dinitrosil hierro (DNIC) (doi: 10.1039 / C9CC04454J), de Daniela R. Truzzi, Ohara Augusto y Peter C. Ford, se pueden leer en: https: //pubs.rsc .org / es / content / articlelanding / 2019 / cc / c9cc04454j .