La acción del fármaco sobre las células nerviosas ofrece nuevas perspectivas de tratamiento e hipótesis sobre la evolución de la enfermedad.
El cannabidiol, uno de los compuestos más abundantes en Cannabis sativa , gana nuevas aplicaciones médicasLeo Ramos Chaves
Carlos Fioravanti
Ya aprobado para uso médico en Brasil contra la epilepsia resistente a otros fármacos, el cannabidiol, uno de los compuestos químicos más abundantes en la marihuana ( Cannabis sativa ), podría convertirse en una opción para tratar otra enfermedad desafiante, la esquizofrenia. Experimentos realizados en la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) y en la Universidad de São Paulo (USP) mostraron que su efecto es similar al de otros fármacos ya utilizados contra este problema, pero con un mecanismo de acción diferente. También reforzaron nuevas hipótesis sobre el origen y evolución de esta enfermedad al mostrar que el daño podría ir más allá de las neuronas y llegar a otras células del sistema nervioso central, los oligodendrocitos.
En cultivos de oligodendrocitos humanos, el cannabidiol activó mecanismos de protección celular bioquímica similares a los de los fármacos clozapina y haloperidol, según un estudio publicado en mayo en Frontiers in Molecular Neuroscience . Los compuestos anularon los efectos de la administración de cuprizona, una sustancia que daña la vaina de mielina, el revestimiento de las extensiones de las neuronas y, por lo tanto, altera la transmisión de los impulsos nerviosos, una de las causas probables de la esquizofrenia.
En este experimento, realizado por la farmacóloga Valéria de Almeida y la bióloga Ana Caroline Brambilla Falvella, ambas de la Unicamp, los tres compuestos utilizados para prevenir la denominada desmielinización activaron la producción de 1.890 proteínas. De este total, 93 se produjeron solo después de la administración de cannabidiol, 97 de haloperidol y 278 de clozapina. Con respecto al cannabidiol, 92 proteínas fueron comunes con haloperidol y 75 con clozapina.
Para el biólogo Daniel Martins-de-Souza, también de la Unicamp, que coordinó este trabajo, los resultados fueron alentadores por dos razones. La primera es que indican nuevas perspectivas de tratamiento para un trastorno mental que afecta a unos 20 millones de personas en el mundo, de las cuales alrededor de 2 millones en Brasil. Si los estudios avanzan, quizás el cannabidiol pueda prevenir los efectos indeseables de los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central: la clozapina puede provocar aumento de peso, temblores de haloperidol y, ambos, somnolencia.
La segunda razón es que el número de proteínas en común entre fármacos refuerza una nueva interpretación de la esquizofrenia al valorar los oligodendrocitos, que producen vainas de mielina, sin las cuales aparecen los síntomas característicos de este trastorno psiquiátrico, como delirios y alucinaciones.
Flores secas de Cannabis sativa , de las que, por extracción de aceite, se obtiene cannabidiol.Leo Ramos Chaves
Los oligodendrocitos son uno de los tres tipos de las llamadas células gliales que, junto con las neuronas, forman el cerebro y otras partes del sistema nervioso central. Los otros dos son astrocitos y células microgliales, que también participan en la comunicación celular.
“La esquizofrenia es una enfermedad resultante de disfunciones de los tres tipos de células gliales, no solo de las neuronas”, dice Martins-de-Souza. «No son sólo el soporte y el llenado de las células, como se ha pensado durante décadas».
El investigador sospechó que los oligodendrocitos podrían jugar un papel importante en la esquizofrenia hace 13 años, durante su doctorado, completado en 2008 en una colaboración entre el Instituto de Biología de la Unicamp y el Instituto de Psiquiatría de la Universidad de São Paulo (IPq-USP). Él examinó los cambios asociados con la esquizofrenia en el tejido de cadáveres humanos, comparándolos con los de personas que no tenían esta enfermedad, y encontró que muchos provenían de este tipo de células.
El enfoque global de la investigación en ese momento eran las neuronas, mientras que los oligodendrocitos estaban infravalorados. “En 2009, participé en una conferencia en Berlín sobre el papel de los oligodendrocitos en la esquizofrenia”, dice Martins-de-Souza. «Además de los oradores y el coordinador de sección, había otras dos personas mirando».
En ese momento, durante una pasantía postdoctoral en el Instituto Max Planck de Psiquiatría en Alemania, comparó la función cerebral de personas con y sin esquizofrenia e identificó regiones cerebrales asociadas con la enfermedad, como la corteza prefrontal y el tálamo, incapaces de detectar adecuadamente procesar la glucosa , la principal fuente de energía del cerebro. “Todo el metabolismo de estas regiones puede ser más lento”, comentó en 2012, tras un estudio exhaustivo de los efectos de las proteínas producidas en mayor o menor cantidad sobre el sistema nervioso central de personas con este tipo de trastorno psiquiátrico.
La bióloga Caroline Brandão Teles Rodrigues cultiva células en un laboratorio de la Unicamp que investiga las posibles causas de la esquizofrenia
Diferentes mecanismos de acción
farmacólogo Felipe Villela Gomes, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FM-RP) de la USP, que no participó en el análisis de proteínas, no apuesta tanto por los oligodendrocitos. «Soy más neurocéntrico», dice. Sin embargo, no descarta la participación de otras células del sistema nervioso central: «La esquizofrenia comienza con un desequilibrio entre los estímulos excitadores e inhibidores de ciertas neuronas y luego puede involucrar a las células gliales».
Durante su doctorado, realizado en 2015 en FM-RP, y en su pasantía postdoctoral en la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos, de 2015 a 2018, Gomes observó, a través de experimentos con ratones, que el cannabidiol protege las llamadas interneuronas positivas. para la proteína parvalbúmina, que participa en la regulación de los estímulos excitadores e inhibidores en el cerebro.
“El daño ocasional de las interneuronas positivas a parvalbúmina provoca la pérdida de control de la actividad de las neuronas que liberan el neurotransmisor excitador glutamato, con el consiguiente aumento de la actividad de las neuronas que liberan dopamina”, explica. «El exceso de dopamina en el sistema nervioso central es una de las características de la esquizofrenia y está asociado con delirios y alucinaciones».
Los niveles altos de glutamato, a su vez, pueden ser tóxicos y dañar las neuronas y las células gliales. «En experimentos en modelos animales», señala Gomes, «el cannabidiol también atenuó la activación de astrocitos y microglia, lo que altera el funcionamiento de las neuronas y puede provocar los síntomas de la esquizofrenia».
Según él, se necesitan nuevos fármacos para remediar las deficiencias de los actuales, que tratan satisfactoriamente los delirios y alucinaciones, pero tienen poco efecto en la reducción de la interacción social y la pérdida cognitiva. Los fármacos con otros mecanismos de acción también serían bienvenidos: «Desde 1952, con el descubrimiento de la clorpromazina», dice Gomes, «todos los fármacos antipsicóticos se basan en el antagonismo de los receptores de dopamina D2».
La acción del cannabidiol se ha asociado, durante décadas, a dos receptores, CB2 y CB1, pero puede ir mucho más allá. En pruebas con ratones, detalladas en junio de 2020 en Pharmacological Research , el grupo FM-RP demostró que este compuesto, al activar el receptor de serotonina 5-HT1A, puede tener un efecto antipsicótico y atenuar cambios de comportamiento como el fármaco clozapina.
Cada vez más clara, la posibilidad de activar varios receptores explica la diversidad de efectos del cannabidiol en modelos animales: contra la ansiedad, la inflamación, la diabetes, las bacterias y los tumores, entre otros ( ver tabla a continuación ). En 2009, en un artículo publicado en Trends in Pharmacological Sciences , un equipo de la Universidad de Nápoles Federico II, Italia, describió 22 mecanismos de acción de este compuesto.
Los hallazgos apoyan los ensayos clínicos que evalúan la seguridad del uso y la eficacia del cannabidiol en el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, en curso en varios países, con un número reducido de participantes. Aún quedan problemas por resolver antes del uso más amplio del cannabidiol. Uno de ellos es su baja biodisponibilidad (grado y velocidad con la que un fármaco es absorbido por el organismo y llega a su sitio de acción), lo que hace necesarias dosis elevadas. “Los estudios clínicos que investigan los efectos antipsicóticos del cannabidiol generalmente emplean de 800 mg a 1 g del compuesto”, dice Gomes.
Ya se conocen sus posibles efectos secundarios, como temblores y rigidez muscular. En noviembre de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) advirtió que el uso de cannabidiol más allá de las dosis recomendadas podría causar daño hepático, problemas gastrointestinales y cambios de humor. En octubre de 2020 reconoció que se desconocen los efectos del uso prolongado de esta sustancia en el cerebro y la fertilidad o en los fetos.
Oligodendrocitos con uno de los receptores cannabinoides, CB1, en verde y el núcleo en azulValeria de Almeida / Unicamp
Nuevos usos de otros fármacos
Además del cannabidiol, existen otros fármacos candidatos para la esquizofrenia. Con su equipo, el inmunólogo Helder Nakaya, investigador principal del Instituto de Educación e Investigación del Hospital Albert Einstein, examinó 63 fármacos capaces de actuar sobre 31 genes alterados en ocho trastornos neurológicos y mentales ya aprobados para otros usos. Para la esquizofrenia, surgieron 17 fármacos candidatos, incluidos los antitumorales y anticonvulsivos utilizados contra la epilepsia.
Con este trabajo, publicado en mayo de 2020 en Psiquiatría Traslacional , Nakata inició una investigación con el grupo de Martins-de-Souza y otros, que analizan algunas de las posibilidades presentadas. Según él, puede ser más fácil evaluar los efectos en los seres humanos de medicamentos ya aprobados para otras enfermedades que pasar por todas las etapas de desarrollo de nuevos medicamentos, que pueden llevar de 10 a 20 años de trabajo. “Estamos tomando el camino contrario, seleccionando compuestos en función del efecto biológico que puedan tener”, dice.
Indicaciones para la mejor dosis contra el dolor crónico Los
experimentos muestran que las cantidades más pequeñas son más efectivas que las más grandes
Un equipo de la USP en Ribeirão Preto llegó a información importante para orientar el posible uso clínico del cannabidiol para tratar el dolor crónico. En experimentos con 60 ratas, divididas en varios grupos para comparar los resultados, la mejor dosis para reducir el dolor fue de 3 miligramos de cannabidiol por kilogramo de animal (mg / kg), como se detalla en un artículo publicado en octubre de 2021 en la revista Neuropharmacology. . En estudios clínicos que evalúan la seguridad y el efecto de este compuesto, las dosis varían de 1 a 60 mg / kg, a veces en combinación con otros analgésicos.
“Seguimos buscando las dosis óptimas para evaluar mejor el efecto del cannabidiol en los seres humanos”, dice la fisióloga Christie Leite-Panissi, de la Facultad de Filosofía, Ciencias y Letras de Ribeirão Preto de la USP. En septiembre, presentará su trabajo en el XV Congreso Brasileño sobre el Dolor, promovido por la Sociedad Brasileña para el Estudio del Dolor.
En los experimentos, las dosis más altas, hasta 100 mg / kg, tuvieron el mismo efecto que las más bajas. Con base en lo observado, la bióloga Gleice Cardoso, responsable de realizar el estudio como parte de su doctorado, dice: “El cannabidiol actuó no solo como analgésico, sino también en la percepción del dolor, con una reversión del 100% en la sensibilidad del animales después de tres días de tratamiento ”.
La percepción del dolor se evaluó mediante un estímulo (presión de una estaca roma, por ejemplo) aplicado a patas previamente lesionadas. “Los animales tratados con cannabidiol soportaron más presión en sus patas y tenían menos ansiedad que los no tratados”, anotó. Los experimentos también indicaron que la acción analgésica resulta de la activación del receptor TRPV-1, el mismo al que se unen los fármacos antiepilépticos.
“El cannabidiol puede tener efectos diferentes, incluso opuestos, según la dosis”, atestigua la pediatra Ana Teresa Stochero Leslie, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp). Es una de las asesoras de la investigación doctoral de la científica biomédica Débora da Silva Bandeira, que examina los efectos de diferentes dosis de la sustancia en ratas recién nacidas, cuyas respuestas simulan las de los bebés prematuros.
Bandeira evalúa dosis de 5 y 20 mg de cannabidiol, con y sin fentanilo, un analgésico opioide. Los resultados preliminares indicaron que los animales sometidos a la dosis más baja tenían mayor ansiedad y sus células nerviosas mostraban menos inflamación y una tasa de supervivencia más alta que los que recibieron la dosis más alta. El cannabidiol solo en dosis de 5 mg y 20 mg no tuvo ningún efecto, lo que indica la importancia de usarlo junto con fentanilo. Los experimentos también mostraron que las mujeres eran menos resistentes al dolor que los hombres.
A medida que avanzan, este y otros trabajos similares pueden resultar en alternativas para el tratamiento del dolor en los recién nacidos. “Los opioides pueden provocar un descenso de la presión arterial y la tolerancia, es decir, a los pocos días de uso se necesitan dosis mayores para obtener el mismo efecto”, dice el pediatra.
Proyectos
1. Efectos bioquímicos de los cannabinoides sobre los oligodendrocitos: implicaciones para la esquizofrenia ( nº 18 / 03673-0 ); Modalidad de ayuda a la investigación – Regular; El investigador responsable Daniel Martins-de-Souza (Unicamp); Inversión R $ 211.759,07.
2. Vías bioquímicas moduladas por fármacos cannabinoides en oligodendrocitos humanos ( nº 17/18242 ); Tipo Becas en Brasil – Postdoctorales; El investigador responsable Daniel Martins-de-Souza (Unicamp); Becaria Valéria de Almeida; Inversión R $ 252.721,05.
3.El impacto del estrés sobre el sistema dopaminérgico está determinado por el período crítico de plasticidad: Implicaciones para la depresión y la esquizofrenia y el estudio de nuevas dianas farmacológicas ( nº 18 / 17597-3 ); Programa de Modalidad Joven Investigador; El investigador responsable Felipe Villela Gomes (USP); Inversión R $ 1.376.215,63.
4. Tratamiento sistémico con cannabidiol en un modelo de dolor neuropático: Evaluación de los componentes sensorial-discriminativo y emocional-motivacional de la sensibilidad al dolor ( nº 18 / 06877-5 ); Tipo Beca de Doctorado; Investigadora responsable Christie Ramos Andrade Leite Panissi (USP); Beca titularGleice Kelli Ribeiro da Silva Cardoso; Inversión R $ 278.609,46.
Artículos científicos
FALVELLA, ACB et al . El cannabidiol muestra similitudes proteómicas con los antipsicóticos en la línea celular de oligodendrocitos humanos expuestos a cuprizona MO3.13 . Fronteras en neurociencia molecular . v. 14, 673144, pág. 1-11. 28 de mayo 2021.
DE ALMEIDA, V. y MARTINS-DE-SOUZA, D. Cannabinoides y células gliales: posible mecanismo para entender la esquizofrenia . Archivos europeos de psiquiatría y neurociencia clínica . v. 268, no. 7, pág. 727-37. fuera. 2018.
SILVA, NR da et al. El cannabidiol atenúa los cambios de comportamiento en un modelo de esquizofrenia de roedor mediante los receptores 5-HT1A, pero no los receptores CB1 y CB2 . Investigación farmacológica. v. 156, 104749, pág. 1-8. Jun. 2020
IZZO, AA et al. Cannabinoides vegetales no psicotrópicos: nuevas oportunidades terapéuticas de una hierba antigua . Tendencias en Ciencias Farmacológicas . v. 30, no. 10, pág. 515-27. 1 de octubre 2009.
DIAS, TL et al. Reposicionamiento de fármacos para trastornos psiquiátricos y neurológicos a través de un enfoque de medicina en red . Psiquiatría traslacional . v. 10, no. 1, pág. 2-10. 12 de mayo 2020.
SILVA-CARDOSO, GK et al. El cannabidiol revierte eficazmente la alodinia mecánica y térmica, la hiperalgesia y los comportamientos ansiosos en un modelo de dolor neuropático: posible papel de los receptores CB1 y TRPV1 . Neurofarmacología. v 197, 108712, pág. 1-12. 1 de octubre 2021.
GOMES, FV et al. La disminución de la reactividad glial podría estar involucrada en el efecto similar al antipsicótico del cannabidiol . Investigación de la esquizofrenia . v. 164, no. 1-3, pág. 155-63. mai. 2015.
FAPESP SAN PABLO BRASIL