Una Molécula probada en Brasil demuestra ser capaz de aliviar la insuficiencia cardíaca
Los resultados de experimentos con animales, cultivos celulares y muestras de tejido del corazón humano se describieron en el European Heart Journal . La primera etapa de la investigación clínica fue realizada por una empresa asociada y demostró la seguridad del compuesto.
Por María Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) desarrollaron, en colaboración con Foresee Pharmaceuticals –empresa con sedes en Taiwán y Estados Unidos–, una molécula sintética capaz de mejorar la insuficiencia cardíaca. Los resultados del estudio, financiado por la FAPESP, fueron publicados ayer (11/07) en el European Heart Journal . El tema también fue destacado en el editorial de la revista .
Caracterizada por problemas con el corazón al bombear sangre, la insuficiencia cardíaca es la enfermedad que mata a más personas en el mundo. Esto se debe a que otras enfermedades que afectan el sistema cardiovascular tienden a evolucionar hacia esta condición, que en Brasil afecta aproximadamente a 2 millones de personas. Aunque existen una serie de tratamientos capaces de detener la progresión de la insuficiencia cardíaca, todavía no existen terapias capaces de revertir la enfermedad, ni siquiera parcialmente. En casos más graves, se considera el trasplante de corazón.
En el estudio traslacional realizado en la USP, se realizaron varios experimentos para demostrar la capacidad de la molécula denominada AD-9308 de restaurar la actividad de la proteína aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2), presente en las mitocondrias (orgánulo que genera energía para células) y tiene un papel central en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
“Este es un estudio que dura más de diez años y ha evolucionado desde el banco hasta la cabecera del paciente. El objetivo era detallar un nuevo mecanismo implicado en la progresión de la insuficiencia cardíaca. Paralelamente a nuestros experimentos, la biofarmacéutica estaba mejorando una molécula que demostramos, en 2014, tener potencial para tratar la enfermedad”, dice Julio César Batista Ferreira , profesor del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB-USP) y coordinador de investigaciones.
El complejo prototipo fue originalmente denominado por el grupo de Ferreira como Alda-1. En ese momento, el equipo de investigación observó que los ratones con insuficiencia cardíaca tratados con el fármaco mostraron un aumento del 40% en el volumen de sangre bombeada. Y ese efecto se debió a la activación de la enzima mitocondrial ALDH2
Se realizaron modificaciones estructurales a la molécula para potenciar el efecto farmacológico y calificarla como un compuesto potencial a desarrollar. Después de muchas pruebas, se llegó a la versión número 5.591, denominada AD-9308. “Esta nueva versión activa la enzima ALDH2 tres veces más que la molécula original”, dice Ferreira.
Según el investigador, la empresa asociada ya ha completado las pruebas clínicas de seguridad del AD-9308. “Los resultados muestran que la molécula sintética es bien tolerada por personas sanas. El próximo paso posiblemente sea presentar una solicitud a la FDA [la agencia de vigilancia de la salud de Estados Unidos] para probar el fármaco candidato en humanos con insuficiencia cardíaca. Esto requiere un mayor número de voluntarios y más tiempo. Pero sólo entonces será posible verificar para qué tipo de insuficiencia cardíaca y en qué estadio de la enfermedad está indicado el AD-9308”, explica el profesor de la USP.
Problemas del motor
Resultados de varios estudios realizados en el ICB-USP en la última década demostraron que la insuficiencia cardíaca está relacionada con el mal funcionamiento mitocondrial. Al igual que el motor de un automóvil, las mitocondrias transforman la energía química en energía mecánica, algo importante para bombear sangre a través del corazón. “Cuando el motor no funciona bien, el proceso de transformación de energía se ve perjudicado, lo que resulta en menor eficiencia del vehículo y, en consecuencia, mayor contaminación”, compara Ferreira.
El “contaminante” producido por las mitocondrias de las personas con insuficiencia cardíaca es el 4-hidroxinonenal, un compuesto que pertenece a la clase de los aldehídos. “Cada célula tiene cientos, a veces miles, de mitocondrias que, cuando no funcionan bien, producen suficiente aldehído para envenenar toda la célula. En este trabajo más reciente descubrimos que ese exceso de toxina inhibe un evento vital para la célula, el procesamiento de los microARN [pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero regulan la acción de otros genes]”, explica.
Utilizando espectrometría de masas, los investigadores observaron que el aldehído producido por las mitocondrias se une de forma irreversible a una proteína llamada dicer, esencial para la formación de microARN, inactivándola. “Además, demostramos que la molécula AD-9308 mejora el sistema de filtración mitocondrial y, en consecuencia, la eliminación de este contaminante celular”, afirma.
Según Ferreira, ya se sabía que los animales transgénicos que nacen sin dicer desarrollan insuficiencia cardíaca. “En este estudio, descubrimos qué cambios químicos inactivan Dicer en roedores y humanos como resultado de la acumulación de aldehído en la insuficiencia cardíaca, un mecanismo previamente desconocido. El caso es que dicer es una enzima muy importante para la formación y maduración de microRNAs, responsable de controlar toda la biología celular”, dice Ferreira.
La interrupción de la formación y maduración de microARN se asocia con varias enfermedades, como el cáncer, el síndrome metabólico, las enfermedades neurodegenerativas y los trastornos cardiovasculares.
En pruebas realizadas en animales, en cultivos celulares y en muestras de tejido del banco de corazón del Instituto do Coração (Incor), los investigadores observaron que, al unirse al dicer, el aldehído provoca que la enzima deje de funcionar, reduciendo así la cantidad de microARN disponibles en el corazón.
Además de descubrir este nuevo mecanismo relacionado con la insuficiencia cardíaca, los investigadores demostraron, en muestras de tejido cardíaco humano, que es posible revertir la afección y restablecer la actividad del dicer utilizando el fármaco AD-9308.
«Básicamente, la molécula AD-9308 estimula la eliminación del aldehído de la célula enferma, lo que reduce la posibilidad de que el compuesto ‘apague’ el dicer, protegiendo así la célula cardíaca. Con esto, es posible mantener el perfil de microARN más cerca de un corazón sano. Considero nuestra asociación con Foresee Pharmaceuticals una historia de éxito, ya que fue fundamental para realizar un trabajo multidisciplinario y multicéntrico, generando hallazgos muy prometedores que ahora pueden ser probados en humanos», celebra Ferreira.
El artículo 4-hidroxinonenal altera la maduración de miARN en la insuficiencia cardíaca mediante la modificación postraduccional de Dicer se puede leer en: http://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehad662/7343271?searchresult=1