La inflamación en el embarazo puede causar labio hendido en personas con predisposición genética
por María Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) y del University College London, en el Reino Unido, demostraron en un modelo animal que el labio leporino y paladar hendido, condición también conocida como labio leporino, se debe a la asociación de dos factores : una genética y otra asociada a la aparición de inflamación durante el embarazo – en el período de formación y desarrollo del embrión.
En un artículo publicado en la revista Nature Communications , el grupo describe cómo la relación gen-ambiente puede causar malformaciones craneofaciales. El estudio fue realizado en el Centro de Estudios de Genoma Humano y Células Madre ( CEGH-CEL ), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión ( CEPID ) de la FAPESP con sede en el Instituto de Biociencias (IB-USP).
“Nuestro grupo lleva años haciendo seguimiento a familias con casos de labio hendido y se sospechaba que, para que se produjera la malformación, sería necesario un componente ambiental, además del genético. Porque, al realizar la secuenciación genética de estas personas, vimos que, aunque muchas de ellas tenían la mutación en el gen CDH1 , una parte importante no tenía la malformación. Faltaba una pieza que explicara completamente qué llevó a la aparición del labio leporino”, dice Maria Rita Passos-Bueno , investigadora del CEGH-CEL que coordinó la investigación.
Según Passos-Bueno, otro elemento que refuerza la hipótesis es que, entre las personas monitoreadas, existe una gran variación en relación a la severidad de las grietas. “Las personas con la misma mutación genética pueden no tener labio hendido, tener solo una abertura en el labio o el techo de la boca, o incluso tener el labio y el techo de la boca afectados”, dice.
El investigador explica que cuando hay una mutación en uno de los alelos del gen CDH1 (que codifica la proteína E-cadherina), el resultado puede ser el desarrollo de labio leporino y también un tipo de cáncer gástrico. La mutación interfiere con el proceso de migración de las células de la cresta neural, células presentes en el desarrollo embrionario y que se diferencian para formar huesos, cartílagos y tejido conectivo de la cara, entre otros tipos de células.
Con una migración alterada de la cresta neural durante el desarrollo embrionario, se altera el proceso de diferenciación, lo que puede dar lugar a labio hendido.
Sin embargo, enfatiza Passos-Bueno, esta variante por sí sola no explica completamente el problema hereditario del labio hendido. “Cuando ambos alelos de CDH1 están afectados, el embrión muere. Cuando un alelo es normal y el otro mutado, hay compatibilidad con la vida y, en la mayoría de los casos, no hay malformación. A este fenómeno de la herencia se le llama de penetrancia incompleta: hay una mutación genética, pero no se traduce en el fenotipo”, explica Passos-Bueno.
En la búsqueda de la pieza que faltaba para armar el rompecabezas, los investigadores comenzaron a investigar cualquier factor ambiental que pudiera contribuir al proceso de malformación.
«Los datos de la población con labio leporino muestran que la obesidad, la diabetes y otras situaciones proinflamatorias, como la infección materna [episodios de fiebre durante el embarazo], son factores de riesgo para que un niño nazca con labio leporino. Los resultados de nuestro estudio demostraron que moléculas inflamatorias llamadas citocinas [secretadas por células del sistema inmunitario] inducen la hipermetilación del gen CDH1 [modificación bioquímica que altera el patrón de expresión del gen]”, dice Passos-Bueno.
Es el fenómeno que los científicos denominan epigenética, es decir, cambios bioquímicos en las células provocados por estímulos ambientales (en este caso, la inflamación) que promueven la activación o silenciamiento de genes sin provocar cambios en el genoma (mutaciones).
“El reto del estudio era mostrar esa relación entre genética y ambiente, es decir, el factor que conduce a la metilación específica o principalmente del gen CDH1 en una gestante portadora de la mutación hereditaria que presenta algún estadio de proinflamación durante el embarazo. embarazo», dice Lucas Alvizi , quien en el momento de la investigación era becario posdoctoral de la FAPESP . Alvizi es actualmente investigador en el University College London.
Cabe mencionar que la metilación es una modificación bioquímica que consiste en la adición de un grupo metilo a la molécula de ADN mediante la acción de enzimas. Es un proceso natural y necesario para el funcionamiento del organismo, por el cual se modula la expresión de los genes. Sin embargo, cuando este proceso se desregula, como en el caso de la hipermetilación de CDH1 , puede causar disfunción celular y contribuir al desarrollo de enfermedades y malformaciones.
Además de las pruebas in vitro con células humanas, los investigadores realizaron experimentos con ratones y ranas para comprobar que la inflamación generaba hipermetilación en el gen CDH1 . Y demostraron que la adición de un grupo metilo a un tramo específico de ADN dificultaba el proceso de transcripción de genes, lo que resultaba en una menor migración de las crestas neurales.
“Expusimos las células y embriones de ratones y ranas con una mutación en uno de los alelos del gen CDH1 a factores ambientales, en este caso, partículas bacterianas que inducen la inflamación. Luego tomamos hembras con copias normales del gen y las expusimos. a la misma condición Y observamos que solo los descendientes de mujeres portadoras de la mutación tenían defectos en la migración de la cresta neural, lo que puede explicar la aparición de la fisura”, informa Alvizi.
Passos-Bueno explica que las mutaciones en el gen CDH1 también pueden resultar en un tipo de cáncer de estómago hereditario. “Trabajos recientes mostraron que algunas familias tenían fisuras y cáncer, sin embargo, esto es algo más raro. Pretendemos, en futuros estudios, investigar la relación de estos dos factores [genéticos y ambientales] con el cáncer de estómago”, dice.
Otro objetivo futuro del equipo es comprender qué estados proinflamatorios durante el embarazo, asociados con la composición genética del embrión, son suficientes para causar el labio hendido. Este conocimiento, en la evaluación de Passos-Bueno, puede orientar acciones capaces de prevenir la malformación.
El estudio Neural crest E-cadherin loss drives labio leporino/paladar hendido por modulación epigenética a través de la interacción gen-ambiente proinflamatoria se puede leer en: www.nature.com/articles/s41467-023-38526-1 .
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