Estudio revela estrategia para nuevos tratamientos contra el tipo agresivo de cáncer de mama
Luciana Constantino | Agência FAPESP – Investigaciones realizadas con células de ratón apuntan a un camino prometedor para nuevas líneas de estudio centradas en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (TNBC), un tumor agresivo con alta probabilidad de metástasis.
Un grupo de investigadores liderado por la pareja brasileña Renata Pasqualini (bioquímica) y Wadih Arap (científico y oncólogo) identificaron un pequeño conjunto de aminoácidos (un péptido con la secuencia CSSTRESAC) capaces de unirse a un receptor alternativo para la vitamina D. de PDIA3, este receptor se encuentra en la membrana de los macrófagos (importantes células de defensa del organismo) que infiltran los tumores de mama triple negativos y provocan inmunosupresión.
Según la investigación, la administración sistémica de CSSTRESAC condujo a una mayor expresión de citocinas antitumorales y a la modulación de la respuesta celular. Juntos, estos dos factores activaron la respuesta inmune y redujeron el crecimiento tumoral en ratones. El resultado del trabajo fue publicado en la revista científica eLife .
“Nuestra estrategia es diferente y ciertamente complementa los enfoques más convencionales. En lugar de tratar directamente las células tumorales, usamos CSSTRESAC para modular e inducir una respuesta inmune más eficiente. Esta estrategia, si se combina con cirugía, quimioterapia y radioterapia, puede ofrecer una alternativa más robusta para el tratamiento de los tumores de mama triple negativos, que normalmente son muy agresivos y de difícil control clínico local y sistémico ”, dice Pasqualini, en entrevista con Agencia FAPESP .
El investigador señala que las conclusiones todavía se basan en modelos experimentales en ratones, pero dice que los datos son alentadores. “Aún queda mucho camino por recorrer antes de que lleguemos a los ensayos clínicos de fase 1 en pacientes humanos. Sin embargo, los resultados publicados son prometedores, lo que justifica el avance de esta línea de investigación orientada al desarrollo de estudios de traducción clínica en la siguiente fase ”.
Pasqualini, junto con Arap, actualmente coordina un laboratorio en la Universidad de Rutgers en Nueva Jersey (Estados Unidos). En este trabajo, un tercio de los coautores son brasileños, incluida la primera autora, Fernanda Iamassaki Staquicini , que fue beneficiaria de la FAPESP a principios de la década de 2000.
Este trabajo también fue apoyado por la FAPESP a través de dos proyectos ( 12 / 24105-3 y 20 / 13562-0 ) coordinados por el profesor Mauro Javier Cortez Véliz , del Departamento de Parasitología del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB- USP).
Panorama
El cáncer de mama es el segundo tipo de tumor más común en el mundo, con aproximadamente 2,3 millones de casos nuevos por año. Representa casi el 25% de los cánceres en mujeres y también es la causa más frecuente de muerte por la enfermedad en esta población, con un estimado de 684.000 muertes por año. El tipo triple negativo (TNBC) comprende entre el 10% y el 20% de los registros de cáncer de mama.
En Brasil, según datos del Instituto Nacional del Cáncer ( Inca ), excluyendo los tumores de piel no melanoma, los tumores de mama también son los más comunes en mujeres en todas las regiones, con tasas más altas en el Sur y Sudeste. Para este año, se estima que hay 66.280 casos nuevos en el país (43,7 casos por 100.000 mujeres). También es la principal causa de muerte por cáncer en la población femenina brasileña.
El TNBC se considera un tumor agresivo, generalmente de mayor tamaño al inicio y de rápido crecimiento, con posibilidades de metástasis. También es más probable que recaiga después del tratamiento.
Se diagnostica mediante pruebas que buscan células cancerosas; si no tienen receptores de estrógeno o progesterona y no producen la proteína HER2, el cáncer de mama se considera triple negativo .
La diseminación metastásica suele ocurrir mediante la eliminación de linfocitos (células de defensa) que infiltran el tumor y la secreción de citocinas inmunoinhibidoras, en particular macrófagos asociados al cáncer. Debido a este mayor número de linfocitos infiltrantes, es más probable que TNBC responda a la inmunoterapia, lo que lleva a los investigadores a investigar las funciones inmunorreguladoras mediadas por el péptido CSSTRESAC.
NUEVA LÍNEA
En la investigación, el grupo aplicó la tecnología de presentación de fagos in vivo para aislar péptidos que se encuentran en el tumor como una estrategia para descubrir objetivos no malignos. Esta técnica captura proteínas o fracciones de ellas que interactúan con moléculas diana.
Así, identificaron el péptido cíclico (CSSTRESAC) que se une específicamente al receptor de vitamina D, la proteína disulfuro isomerasa A3 (PDIA3), expresada en la superficie de los macrófagos asociados a tumores.
“La administración sistémica de CSSTRESAC en ratones con TNBC cambió el perfil de citocinas hacia una respuesta inmune antitumoral y retardó el crecimiento tumoral. Además, CSSTRESAC permitió la administración teranóstica dirigida a ligando a los tumores. Un modelo matemático confirmó nuestros hallazgos experimentales ”, concluyen los científicos en el artículo.
La teranóstica es un nuevo concepto que se ha utilizado en medicina nuclear para el tratamiento del cáncer y, simultáneamente, transforma los radiofármacos utilizados directamente en tumores en una herramienta de diagnóstico y tratamiento.
“Nuestro próximo objetivo es evaluar la integración de esta estrategia con otras terapias ya aprobadas y en uso para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo. La radioterapia, por ejemplo, es eficaz a corto plazo, pero sigue siendo frustrante porque los tumores suelen recidivar localmente o en metástasis en otros órganos. En este sentido, la combinación de radioterapia con nuestro péptido tiene posibilidades de mejorar el pronóstico de los pacientes con control local del tumor ”, explica Staquicini.
La asociación del grupo comenzó hace unos años e incluye un trabajo desarrollado en el ICB-USP que señaló cómo Leishmania explora las vías de señalización de los receptores endosomales de tipo Toll a través de TLR9 (responsable de reconocer el ADN no metilado de patógenos como bacterias, virus y parásitos). para inhibir la función microbicida de los macrófagos, favoreciendo su proliferación intracelular en el hospedador. Este artículo se publicó en 2019 en The Journal of Clinical Investigation insight .
Actualmente, el laboratorio dirigido por Pasqualini y Arap es reconocido internacionalmente por sus contribuciones en las áreas de biología vascular, los mecanismos de progresión en varios tipos de cáncer y el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores. En este sentido, es destacable el potencial demostrado de la relevancia clínica de moléculas con efecto terapéutico dirigidas a las células diana, aumentando la actividad biológica y reduciendo los efectos secundarios.
La capacidad de mapear marcadores moleculares, dentro del concepto de «códigos postales» en los vasos sanguíneos del cuerpo humano, ha sido mejorada durante dos décadas por el grupo y por científicos de otros centros de estudio. Estos «códigos» consisten en una tecnología para mapear moléculas que proporciona el direccionamiento de los fármacos exclusivamente a las células diana del cuerpo.
Es una analogía con CEP, es decir, la ciencia encuentra la “dirección exacta” de las células enfermas, especialmente los tumores, y envía una “orden” capaz de eliminar específicamente la enfermedad, sin afectar el vecindario.
El artículo Dirigido a un receptor de vitamina D de la superficie celular en macrófagos asociados a tumores en el cáncer de mama triple negativo se puede leer en: https://elifesciences.org/articles/65145 .